B
 Building-blocks, monomères
et templates ou scaffold
Molécules chimiques de faibles masse
moléculaire
(<250-300) possédant au moins une fonction chimique
réactive permettant des assemblages moléculaires
par chimie combinatoire. Ces molécules constituent donc
véritablement des « briques moléculaires » comme
dans un jeu de LEGO.
Building
blocks
Possédent au moins une fonction réactive
et une fonction protégée par un groupe protecteur.
D
Déconvolution
Méthode permettant de remonter à la structure de
la molécule ou du mélange de molécules contenues
dans un puits de μ-plaque.
Diversité moléculaire
Concept largement utilisé en chimie combinatoire et en
chimie médicinale pour comparer des molécules entre
elles et augmenter le rapport : information gagnée / nombre
de molécules testées. La diversité d’un
groupe de molécules n’est pas une grandeur physique.
Il n’y a pas de
définitions uniques de cette qualité. Elle dépend étroitement
de la description de la molécules (2D, 3D), de diverses
propriétés physico-chimiques attachées aux
atomes ou aux liaisons.
Drug discovery
Processus de recherche qui démarre à partir
d’un
lead et qui aboutit, après un programme d’optimisation, à la
mise au point d’un nouveau médicament qui sera testé chez
l’homme
au cours des essais de phase I, II et III.
H
Hight Troughput Screening (HTS)
Méthodes entièrement robotisées de criblage à haut
débit des molécules utilisant des μ plaques
de 96 puits (ou multiples de 96) permettant de donner rapidement
une réponse de type Oui/Non pour une dose unique de produit
(inhibiteur, agoniste, antagoniste, etc..). Le HTS permet donc
de sélectionner très rapidement parmi un grand
nombre de molécules testées celles qui présentent
un réel potentiel d’activité.
Hit
Réponse positive dans un test de HTS (littéralement « touche »)
Hit confirmé
Réponse positive dans un test HTS dont l’activité biologique
a été confirmée
soit par déconvolution
du puits de la μ-plaque soit par re-synthèse du composé ayant
donné un hit.
L
Lead (tête
de série)
Molécule issue d’un hit confirmé qui
a montré un réel potentiel en terme de variations
structurales et de relations structure-activité. Ce
lead sert de point de départ à un programme
de chimie médicinale en vue d’optimiser
ses propriétés pharmacodynamiques, pharmacocinétiques
et sa sélectivité pour conduire à une
nouvelle substance médicamenteuse. Ce programme de
chimie médicinale peut être réalisé soit
par chimie combinatoire, soit par chimie classique.
Lead discovery
Processus de recherche qui débute par la définition
d’une cible biologique (target), par la mise au point
d’un
test de HTS et qui se poursuit par le screening à haut
débit
de librairies combinatoires pour aboutir à l’identification
d’un Lead.
Librairies,
banques, collections, bibliothèques
Tous ces termes définissent la même chose, à savoir
un ensemble homogène de composés différents
obtenus par chimie combinatoire au cours d’une production.
En général, le nombre de composés contenus
dans ces librairies, banques, collections ou bibliothèques
s’exprime par un multiple de 80 (format 96 puits des μ-plaques
qui serviront ensuite directement au HTS)
Chaque puits peut contenir un produit unique. Dans ce cas, à partir
de la position X,Y du puits, du numéro
de la μ plaque, et des fichiers de building-blocks, il
est possible de remonter à la structure du composé unique.
Chaque puits peut contenir aussi un mélange connu
de N produits. Dans ce cas, à partir du numéro
de la μ plaque, des fichiers de building-blocks et des
coordonnées
X,Y de la μ plaque, il est possible de remonter au mélange
initial de N produits. Une déconvolution est ensuite
nécessaire pour remonter au(x) produit(s) responsable(s)
de l’activité biologique.
Très utilisée au début de la chimie
combinatoire, cette méthode a été peu à peu
abandonnée en raison d’échecs cuisants
pour revenir à la mode ces deux dernières
années en raison de l’amélioration des
méthodes
de marquage (tag) et des moyens analytiques. La principale
motivation de ce retour au mélange est liée à un
souci
Librairies primaires (hit
generation)
Bibliothèques de composés servant à la
génération de hits qui conduiront plus tard à l’identification
d’un lead. De façon à assurer un bon
compromis entre le taux de réponse et le coût
de la bibliothèque, il est plus intéressant
de travailler avec des monomères, buiding-blocks et
templates racémiques.
Librairies primaires biaisées
(hit generation)
Bibliothèques de composés servant à la
génération de hits qui conduiront plus tard à l’identification
d’un lead. Certains fragments moléculaires (building-blocks)
de ces librairies contiennent des éléments
de structure connus ou présumés (Ratioan drug
design, modélisation
moléculaire) pour induire une réponse biologique
dans un test donné.
Dans ce cas, ces éléments structuraux que l’on
retrouve dans les building-blocks peuvent être chiraux.
Cette méthode permet d’augmenter le taux de
réponse
dans un HTS. C’est par exemple le cas des récepteurs
7-TM ou PPAR.
Librairies secondaires ou
focalisées (lead génération)
Bibliothèques de composés
servant à la
génération et à l’identification
de Lead.
Le point de départ du « design » des
librairies secondaires se fait à partir de la structure
des « hits
confirmés ». La notion de chiralité peut
intervenir à ce
niveau d’où la nécessité de posséder
les deux énantiomères.
M
Monomères
Ne possèdent qu’une et une seule fonction réactive.
S
Set de monomères
Ensemble cohérent de 80 monomères différents
conditionnés, mis en solution séparément,
installés dans
des portoirs (racks) prêts à l’emploi et correspondant à une
problématique
donnée dans un programme de chimie combinatoire, par exemple
:
• Set d’amines cycliques
• Set de chlorure de sulfonyle, etc...
Ces sets tout préparés permettent des gains de
temps considérables.
T
Templates,
scaffold
Molécules en générale cycliques permettant
des assemblages moléculaires dans différentes directions
de l’espace. Possèdent donc au moins une fonction
réactive et plusieurs fonctions protégées
par des groupes protecteurs différents et orthogonaux.
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